药物警戒快讯

                     2022年7月20日

                第7期（总第231期）

内容提要

欧盟警示克唑替尼在儿童用药患者中的视觉损害风险

英国更新二甲双胍致维生素B12水平降低风险方面的信息

日本提示芬戈莫德血小板减少和停药后疾病严重恶化的风险

澳大利亚警示头孢曲松的肝炎和脑病的潜在风险

澳大利亚建议在使用带状疱疹疫苗前对接种者是否存在免疫功能低下情况进行评估和筛查

欧盟警示克唑替尼在儿童用药患者中的视觉损害风险

欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）近期对克唑替尼（crizotinib，商品名：赛可瑞Xalkori）的视觉损害风险进行了讨论。PRAC建议针对这一重要风险发布直接面向医务人员的沟通材料（direct healthcare professional communications, DHPC），告知医务人员克唑替尼的眼毒性可导致严重视觉减退，应对儿童用药患者进行监测。

克唑替尼是一种抗肿瘤药，获批用于治疗成人晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。克唑替尼在6-18岁儿童中开展了研究，作为单一疗法治疗间变性淋巴瘤激酶（anaplastic Lymphoma kinase, ALK）阳性的复发或难治的系统性间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma, ALCL），以及ALK阳性的不可切除、复发或难治的炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumour, IMT）。

在针对以上疾病的儿童临床试验中，61%的受试患者报告了视觉损害。

相对成人而言，儿童的视觉损害和眼毒性更难发现。如果没有特别的问诊和检查，年幼的患者可能不会报告或注意到视觉的变化。因此，对儿童用药患者须监测眼毒性，包括严重视觉减退的风险。开始使用克唑替尼前，儿童患者应接受眼科基线检查，并在随后进行复查。PRAC建议医务人员告知患者及其监护人眼毒性的有关症状，并告知他们一旦出现这些症状应立即与医生联系。患者如出现任何视觉有关的症状，均应眼科专科就诊。

PRAC还建议医务人员，如果患者出现2级眼功能异常，应考虑克唑替尼减量。如出现3级和4级眼功能异常，应永久停止使用克唑替尼，除非能够明确眼功能异常是由其他原因导致的。

克唑替尼的产品信息和患者教育材料已进行更新，纳入了有关儿童患者眼毒性（包括严重视觉减退）的处理指导和建议。

PRAC有关克唑替尼DHPC的建议将提交给EMA人用药品委员会（CHMP）。CHMP批准之后，DHPC将由上市许可持有人按照既定的沟通方案，分发给医务人员，并公布在EMA和欧盟成员国的网站上。

（欧洲药品管理局EMA网站）

原文链接：https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-7-10-june-2022

英国更新二甲双胍致维生素B12水平降低风险方面的信息

2022年6月20日，英国MHRA发布药物安全性更新，提示二甲双胍致维生素B12水平降低风险方面的新信息，并对二甲双胍治疗期间维生素B12水平的监测提出新建议。

一、关键信息

目前认为维生素B12水平降低或维生素B12缺乏症是二甲双胍治疗患者中的常见副作用，尤其是在接受较高剂量或较长时间持续治疗的患者以及存在危险因素的患者中。因此，建议在接受二甲双胍治疗且存在维生素B12缺乏症症状的患者中检查维生素B12血清水平。还建议应考虑对存在维生素B12缺乏症危险因素的患者进行定期监测。

二、对医务人员的建议

·二甲双胍通常可降低患者维生素B12水平，这可能导致维生素B12缺乏症

·更高的二甲双胍剂量、更长的治疗时间以及患者存在维生素B12缺乏症的危险因素伴随着低维生素B12水平风险升高

·在怀疑维生素B12缺乏症（如出现巨幼细胞性贫血或新发神经病变的患者中）时检测维生素B12血清水平，并遵照维生素B12缺乏症检查和管理方面的现行临床指南（如NICE 临床知识汇总）

·对存在维生素B12缺乏症风险因素的患者，考虑进行定期维生素B12监测（参见下文的危险因素清单）

·根据现行临床指南对维生素B12缺乏症进行纠正治疗；若二甲双胍可耐受且不存在禁忌，则继续进行二甲双胍治疗

三、医务人员应向患者和护理人员建议

·若您正在服用二甲双胍，在您新出现极度疲倦、舌酸痛且发红、麻痛感、皮肤苍白症状或原有这些症状恶化（可能是维生素B12水平低的迹象）时，请寻求医学建议

·您可能需要进行血液检查以找出症状的原因；这些症状也可能是糖尿病或其他不相关的健康问题导致

·您可在纠正维生素B12水平的同时继续服用二甲双胍

·在未与医师讨论前不得停止治疗

四、关于二甲双胍与维生素B12缺乏症

二甲双胍是一种获批用于治疗2型糖尿病的药物，此外，在2型糖尿病高危患者中有助于预防出现2型糖尿病。二甲双胍有速释片剂和缓释片剂以及口服溶液等剂型。

维生素B12（钴胺素）是一种有助于保持躯体神经和血细胞健康的营养素。它存在于动物源性食物中，包括奶类、奶酪、酸奶和蛋类。一些食品中也有添加，如早餐麦片。维生素B12缺乏症的常见原因包括感染、吸收不良、医学病症（克罗恩病、恶性贫血）、胃切除术和膳食摄入不足。

维生素B12缺乏症患者可能无症状，也可能出现巨幼细胞性贫血或神经病变症状或二者兼有。其他低维生素B12水平的症状可能包括精神障碍（抑郁、易激惹、认知受损）、舌炎（舌肿胀和发炎）、口腔溃疡以及视觉和运动障碍。对于维生素B12缺乏症引起的贫血或神经病变患者，为避免出现永久性症状，尽早诊断和治疗尤为重要。

维生素B12水平降低是长期使用二甲双胍治疗的已知后果。目前认为其机制为多因素，包括肠道动力改变、细菌过度生长和小肠内维生素B12的摄取减少（或这些因素的组合）。

五、产品信息更新

按照MHRA的意见，欧洲畅销品牌Glucophage（二甲双胍）最近审查了已知药品不良反应维生素B12缺乏症。在本次审查后，EMA同意对含二甲双胍药物的产品信息进行更新。

现有文献表明，这一药品不良反应的发生频率高于既往认知。针对医务人员和患者的Glucophage产品信息现已更新，以陈述维生素B12缺乏症是一种常见药品不良反应，可能累及最高达十分之一的服用者。

产品信息更新还提示了随着二甲双胍剂量的增加和治疗持续时间延长，以及在存在已知致维生素B12缺乏症危险因素的患者中，发生这一不良反应的风险升高。

更新后的产品信息还包括了对医务人员的新建议——对贫血或神经病变患者的维生素B12水平进行检测，对存在维生素B12缺乏症危险因素的患者应定期监测维生素B12。其他含二甲双胍药物的产品信息也将更新，包括含有二甲双胍的固定剂量复方产品。

六、维生素B12缺乏症的危险因素

·维生素B12缺乏症的危险因素范围很广，包括：

·基线维生素B12水平处于正常范围的下限

·与维生素B12吸收减少相关的疾病（如老年人和患有胃肠道疾病的患者，例如全胃切除术或部分胃切除术、克罗恩病和其他肠道炎性疾病或自身免疫性疾病）

·饮食中维生素B12来源减少（如严格素食主义者和某些素食主义者的饮食）

·已知可损害维生素B12吸收的伴随用药（包括质子泵抑制剂或秋水仙碱）

·维生素B12缺乏症遗传易感性，如内因子受体缺乏症（Imerslund-Grsbeck综合征）和转钴胺素II缺乏症。

                              （英国MHRA网站）

原始链接：https://www.gov.uk/drug-safety-update/metformin-and-reduced-vitamin-b12-levels-new-advice-for-monitoring-patients-at-risk

日本提示芬戈莫德血小板减少和停药后疾病

严重恶化的风险

日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布，盐酸芬戈莫德（Imusera, Gilenya）产品说明书应进行修订，以纳入血小板减少和停药后多发性硬化严重恶化的风险。芬戈莫德用于在多发性硬化中预防疾病复发和延迟身体残疾的进展。

日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）回顾了在日本和国际上用芬戈莫德治疗的患者出现血小板减少和停药后疾病严重恶化的病例。在日本报告的20例病例中，有18例评估芬戈莫德和疾病恶化之间的因果关联性是可能的。

（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）

原文链接：https://www.pmda.go.jp/files/000244061.pdf

澳大利亚警示头孢曲松的肝炎和脑病的潜在风险

《世界卫生组织药物通讯》2022年第2期中，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布消息，头孢曲松的产品信息（PI）正在更新，以包括关于脑病的警告，特别是在肾损害或中枢神经系统疾病的老年患者中，肝炎也同时被列为头孢曲松的潜在不良事件。头孢曲松是一种广谱头孢菌素抗生素，用于治疗肺炎、皮肤、尿道以及其他感染，也用于手术预防用药。

TGA审查了文献中发表的证据以及国际和澳大利亚上市后不良事件数据。截至2021 年11月16日，澳大利亚共收到了38例肝炎、 10例胆汁淤积性肝炎、3例肝脏肿大、1例肝细胞损伤的报告，均怀疑与头孢曲松有关；头孢曲松的脑病报告为3例，其中2例来自一项研究，该研究回顾了西澳大利亚州头孢菌素相关神经毒性患者的病例报告。

TGA根据审查结果，在头孢曲松的PI中增加了关于脑病和肝炎的警告。在PI的第4.4节中增加了以下警告：“已有使用头孢曲松后出现脑病的报告，尤其是在患有严重肾损害或中枢神经系统疾病的老年患者中。如果怀疑头孢曲松相关脑病（例如意识水平下降、精神状态改变、肌阵挛、抽搐），应考虑停用头孢曲松。“肝炎和肝内胆汁淤积症（发生频率未知）”和“脑病（罕见）”作为潜在不良反应添加到PI的第4.8节。

TGA提醒医务人员上述不良事件可能会给患者带来严重后果，开具处方时应注意相关风险。据报道，脑病尤其发生在患有严重肾损害或中枢神经系统疾病的老年人中。如果怀疑患者出现了脑病，应考虑暂停头孢曲松治疗。有关更多信息，请参阅头孢曲松产品的最新 PI 文件。

（世界卫生组织WHO网站）

原文链接：https://www.who.int/publications/i/item/who-pharmaceuticals-newsletter-2-2022

澳大利亚建议在使用带状疱疹疫苗前

对接种者是否存在免疫功能低下情况进行评估和筛查

澳大利亚治疗药品管理局（TGA）之前已经发布了关于免疫功能低下患者避免使用Zostavax疫苗的安全建议，但仍不断收到此类案例的报告。因此再次提醒在使用Zostavax之前，应仔细评估和筛查免疫功能低下的患者。

背景介绍

Zostavax是一种水痘带状疱疹病毒减毒活疫苗，用于预防50岁及以上患者的带状疱疹，以及预防60岁及以上患者与该病毒相关的神经疼痛。

所有考虑使用Zostavax的患者在接种前应评估其免疫功能是否低下。如果患者的免疫状态不明确，请勿接种Zostavax。

Zostavax禁用于目前或最近因原发或获得性疾病或因医学治疗而出现严重免疫功能低下的患者。

免疫功能低下的患者在接种Zostavax后出现了因疫苗株（Oka）引起播散性水痘带状疱疹病毒感染而导致的死亡。疫苗株（Oka）引起播散性水痘带状疱疹病毒感染的风险随着免疫抑制程度的增加而增加。

                            （澳大利亚TGA网站）

原文链接：https://www.tga.gov.au/alert/zostavax